La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética principalmente conocida por la enfermedad pulmonar, que es la principal causa de fallecimiento y complicaciones. Sin embargo, se trata de una enfermedad multisistémica en la que, entre otros trastornos, la diabetes tiene un gran impacto en la función pulmonar, la supervivencia global, el estado nutricional y las infecciones (1). Este impacto se puede percibir incluso dos años antes de la aparición de la diabetes, únicamente con las alteraciones tempranas del metabolismo de la glucosa (2).
Es por este motivo por el que el diagnóstico temprano de la diabetes en las personas con FQ es importante. El cribado de la diabetes relacionada con la fibrosis quística (DRFQ) es una parte esencial de la atención a las personas afectadas. Se recomienda realizar dicho cribado a partir de los 10 años de edad mediante una sobrecarga oral de glucosa (SOG), una prueba de dos horas de duración tras la toma de un jarabe con 75 g de glucosa. Esta es una prueba de cribado y diagnóstico al mismo tiempo, por lo que deberá repetirse anualmente si el resultado es normal o no compatible con diabetes (pero con alteraciones de la glucosa) (3). En la tabla 1 se pueden observar las categorías diagnósticas en función del resultado de la SOG:
Al ser una prueba molesta (entre otras, por aparición de náuseas, una cita médica más, etc.) y que consume tiempo, en personas con una carga importante de su enfermedad y múltiples pruebas complementarias (espirometrías, analíticas, etc.), existe muy poco cumplimiento de las recomendaciones en adultos (4). Por esta razón, existe un interés creciente en desarrollar otros métodos de cribado, aunque hasta ahora no se han estudiado las preferencias de los pacientes con FQ.
El primer método estudiado fue la hemoglobina glicosilada (HbA1c), que en general es menos interpretable en personas con FQ debido a distintos procesos: la DRFQ inicialmente se presenta como picos de hiperglucemia tras las comidas (por lo que los datos de media de glucemia los representa mal), y las personas con FQ pueden tener la hemoglobina total alterada por anemia o inflamación crónica. Por ello, la HbA1c normalmente es inferior a 6,5 % cuando la SOG es compatible con DRFQ y no suele ser un método útil de diagnóstico. Pero un grupo de investigación de Canadá estudió cuál era el límite de HbA1c a partir del cual aumentan las probabilidades de que la (SOG) pueda diagnosticar la DRFQ, con un resultado de 5,5 %. Este grupo propone la realización de un cribado anual con HbA1c, utilizando el punto de corte de 5,5 % a partir del cual se debería realizar la SOG (5). Este método ya forma parte de las guías clínicas canadienses. Otros estudios han propuesto puntos de corte entre 5,4 % y 6 %, mayoritariamente 5,5 %.
ESTA ES UNA PRUEBA DE CRIBADO Y DIAGNÓSTICO AL MISMO TIEMPO, POR LO QUE DEBERÁ REPETIRSE ANUALMENTE SI EL RESULTADO ES NORMAL O NO COMPATIBLE CON DIABETES
Más tarde, otros grupos de investigación han estudiado la capacidad de la monitorización continua de glucosa (MCG), con diferentes sensores de duración entre 3 y 14 días, para realizar el diagnóstico de DRFQ sin SOG. Los resultados han sido diferentes en función del estudio realizado y la población (niños, adolescentes o adultos), con capacidades de discriminación de la diabetes muy amplias, pero con resultados prometedores en adultos (6).
Resultados
Nuestro equipo de las Unidades de Diabetes, Fibrosis Quística y Nutrición Clínica, realizó un estudio entre 2022 y 2024 en adultos con FQ sin diagnóstico previo de DRFQ (7). Nuestro estudio consistía en realizar una SOG según las indicaciones oficiales, al mismo tiempo que una medida de la HbA1c. Tras la SOG, los pacientes que aceptaban participar en el estudio, completaron un cuestionario sobre las preferencias del cribado y se pusieron un sensor de glucosa FreeStyle Libre 2 durante 14 días. En total, participaron 40 personas con FQ, de las que 39 completaron todos los parámetros necesarios para el análisis estadístico.
El cuestionario era simple, con tres preguntas principales:
- Si realizaban la SOG anual sin incomodidad o si preferían otro método.
- Si preferían continuar el cribado con SOG anual o cambiar por una medida simple de HbA1c, teniendo en cuenta que tendrían que realizar la SOG otro día si la HbA1c superaba un límite.
- Si, al conocer alguna alteración del metabolismo de la glucosa, les gustaría llevar un sensor para saber qué ocurre.
Los resultados del cuestionario no fueron sorprendentes: la mayoría de personas declararon que la SOG les resultaba muy incómoda, que preferían un método simplificado (aunque requiriera dos pasos) y que les gustaría llevar un sensor. Este es el primer estudio que ha estudiado de forma directa las preferencias de los pacientes en términos de cribado.
Con respecto a los resultados analíticos, los pacientes se clasificaron según los resultados de SOG en tres grupos: tolerancia normal a la glucosa, alteración de la tolerancia a la glucosa (alguna alteración como indeterminada o intolerancia) y DRFQ. Tanto la HbA1c como algunos de los parámetros de MCG (entre los cuales se encuentran la glucemia promedio, la HbA1c estimada y el tiempo pasado por encima de 140 mg/dL) eran capaces de distinguir entre los tres grupos con los test estadísticos más simples en nuestro grupo de pacientes en estudio. Sin embargo, los datos clásicos del sensor que miden la variabilidad glucémica, como el coeficiente de variación, no fueron capaces de hacer esta distinción.
INTENTANDO ESTABLECER UN PUNTO DE CORTE DE LOS PARÁMETROS PREVIAMENTE DESCRITOS, NOS DIMOS CUENTA DE QUE LA HBA1C NO ERA MUY SENSIBLE PARA USARLA COMO PRIMER PASO DE CRIBADO, PERO QUE DATOS DEL SENSOR COMO EL TIEMPO PASADO POR ENCIMA DE 140 MG/DL Y 180 MG/DL DE 20 % Y 6 %, RESPECTIVAMENTE, PODRÍAN SER PROPUESTOS
Más tarde, realizamos otra clasificación simplificada de los participantes: con diabetes o sin diabetes según los resultados de la SOG. Intentando establecer un punto de corte de los parámetros previamente descritos, nos dimos cuenta de que la HbA1c no era muy sensible para usarla como primer paso de cribado (con un punto de corte ideal en nuestra población del 5,4 %), pero que datos del sensor como el tiempo pasado por encima de 140 mg/dL y 180 mg/dL de 20 % y 6 %, respectivamente, podrían ser propuestos. Es decir, que si al poner un sensor a una persona con FQ sin diabetes previa, los resultados son inferiores a estos porcentajes, la probabilidad de que tenga diabetes es muy baja. Esto concuerda con otros estudios parecidos realizados en adultos con FQ, pero nuestros resultados seguían sin ser suficientemente sensibles para proponerlos como una alternativa de cribado.
Por esta razón, realizamos una última medida con los datos de los sensores. Esta medida son las glucodensidades, que son una representación gráfica del análisis de la distribución de la glucosa durante el periodo de vida del sensor. Cada punto de nivel de glucosa se representa con una densidad proporcional al tiempo pasado con esa glucemia, siendo la curva más alta si se pasa más tiempo con esa glucosa y más amplia en su base si la variabilidad glucémica es mayor. Esta medida ha probado previamente una relación con la HbA1c, la resistencia a la insulina y la variabilidad de la glucosa.
En nuestro caso, se puede comprobar la representación de las glucodensidades de cada participante en la figura 1, organizadas en un grupo sin diabetes y otro con diabetes. La diferencia entre ambos grupos fue significativa en términos estadísticos. Podemos comprobar que las personas con diabetes en la SOG tienen unas densidades concentradas en niveles más elevados de glucosa y una amplitud de la base de la curva mayor, representando una variabilidad glucémica más importante. Además, en el grupo sin diabetes, podemos observar que hay participantes con glucodensidades más elevadas, lo que podría explicar por qué el impacto de la diabetes sobre las complicaciones de la FQ puede aparecer incluso dos años antes del diagnóstico de DRFQ.
Conclusiones
- El cribado de la DRFQ es importante en la atención de personas con FQ, teniendo el diagnóstico y tratamiento precoz de la diabetes un impacto positivo sobre la mortalidad y la función pulmonar. Sin embargo, el diagnóstico suele retrasarse por el incumplimiento de las recomendaciones de cribado debido a una metodología molesta. En nuestro estudio, se comprueba la preferencia de los pacientes de un cribado simplificado.
- Para este cribado, la HbA1c parece prometedora desde un punto de vista clínico, por su simplicidad de medida, y coste-efectividad. La implantación de la HbA1c en un cribado en dos pasos de la DRFQ aumentaría la participación de los pacientes y, por tanto, los diagnósticos. Aunque asumiendo una posible imprecisión de la HbA1c en la FQ por diferentes motivos, el número de sobrecargas de glucosa disminuiría y con ello, la carga de la enfermedad.
- Por último, la monitorización continua de glucosa con sensores es más precisa que la HbA1c y nos proporciona datos de vida real de esta. Las medidas de distintos niveles de hiperglucemia son capaces de distinguir bien la DRFQ, pero las glucodensidades han demostrado ser superiores a las medidas clásicas proporcionadas por los sensores. En los próximos años, sería interesante estudiar si estas glucodensidades pueden predecir la aparición futura de diabetes, lo que nos permitiría una respuesta temprana para mejorar la esperanza de vida y las demás complicaciones de las personas con FQ.
Referencias
- Grasemann H, Ratjen F. Cystic Fibrosis. Taichman DB, editor. New England Journal of Medicine. 2023 Nov 2;389(18):1693–707. doi:10.1056/NEJMra2216474
- Moheet A, Moran A. New Concepts in the Pathogenesis of Cystic Fibrosis-Related Diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Endocrine Society; 2022. p. 1503–9. doi:10.1210/clinem/dgac020 PubMed PMID: 35106591.
- Burgel PR, Southern KW, Addy C, Battezzati A, Berry C, Bouchara JP, et al. Standards for the care of people with cystic fibrosis (CF); recognising and addressing CF health issues. Journal of Cystic Fibrosis. 2024 Mar 1;23(2):187–202. doi:10.1016/j.jcf.2024.01.005 PubMed PMID: 38233247.
- Cystic Fibrosis Foundation. PATIENT REGISTRY ANNUAL DATA REPORT. 2023.
- Gilmour JA, Sykes J, Etchells E, Tullis E. Cystic Fibrosis-Related Diabetes Screening in Adults: A Gap Analysis and Evaluation of Accuracy of Glycated Hemoglobin Levels. Can J Diabetes. 2019 Feb 1;43(1):13–8. doi:10.1016/j.jcjd.2018.04.008 PubMed PMID: 30173928.
- Scully KJ, Sherwood JS, Martin K, Ruazol M, Marchetti P, Larkin M, et al. Continuous Glucose Monitoring and HbA1c in Cystic Fibrosis: Clinical Correlations and Implications for CFRD Diagnosis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2022 Apr 1;107(4):E1444–54. doi:10.1210/clinem/dgab857 PubMed PMID: 34850006.
- Aguilera García I, Vázquez Pérez P, López Plaza B, Matabuena M, García Moreno RM, Milla SP, et al. Continuous Glucose Monitoring as an alternative for Cystic Fibrosis Related diabetes screening and diagnosis. Diabetes Res Clin Pract. 2025 Nov 1;229. doi:10.1016/j.diabres.2025.112952 PubMed PMID: 41120070.
