Los avances en el tratamiento de la diabetes con el desarrollo de nuevas y mejores insulinas, los sistemas de monitorización continua de glucosa y las cada vez mejores sistemas automáticos de administración de insulina han facilitado de forma importante la obtención de un mejor control de la glucosa con un menor riesgo de hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 1. Pese a ello, obtener un buen control sigue siendo altamente demandante y difícil para una amplia mayoría de pacientes que siguen expuestos a descompensaciones hiperglucémicas, a episodios de hipoglucemia y al desarrollo de complicaciones crónicas.
En las personas que no padecen diabetes, las sofisticadas células beta del islote pancreático ajustan la secreción de insulina de una forma exquisita que permite mantener la glucosa en un estrecho margen tanto después de la ingesta como en los periodos de ayuno. Dado que en la diabetes tipo 1 estas células son destruidas por el ataque autoinmune, conseguir recuperar la población de células beta ha sido un objetivo largamente perseguido con la intención de curar la enfermedad. Esto es posible mediante el trasplante con el que al proporcionar al paciente una nueva población de células beta se consigue restaurar la normoglucemia y suspender el tratamiento con insulina. El trasplante de páncreas entero y el trasplante de tan solo los islotes productores de insulina obtenidos a partir del páncreas son las dos opciones aprobadas en el tratamiento de la diabetes. Recientemente se han producido avances muy importantes en la investigación del trasplante de islotes derivados de células madre que analizaremos en este artículo.
Trasplante de páncreas y trasplante de islotes
El trasplante de páncreas, en particular cuando se realiza simultáneamente a un trasplante renal, es el tratamiento que mejor consigue reestablecer de forma consistente la normoglucemia y mantenerla a largo plazo. Tanto por la escasez de órganos como por los riesgos asociados a la necesidad de instaurar y mantener un tratamiento inmunosupresor para evitar el rechazo, el trasplante de páncreas puede ser ofrecido a un número muy reducido de pacientes. Asimismo, aunque su mortalidad se ha reducido notablemente, el trasplante de páncreas requiere una cirugía importante y se asocia a menudo a complicaciones por lo que su uso se ve limitado a pacientes relativamente jóvenes y sin graves complicaciones vasculares. Así pues, el trasplante de páncreas es un tratamiento bien establecido y con buenos resultados, pero de uso infrecuente. Por su parte, el trasplante de islotes es un procedimiento mucho más simple que el de páncreas ya que se lleva a cabo a través de una infusión de islotes mediante inyección en la vena porta, sin necesidad por tanto de cirugía abdominal, lo que supone un riesgo mucho menor de complicaciones graves pudiéndose llevar a cabo en pacientes que no serían candidatos a recibir un trasplante de páncreas. Por sus características, el trasplante de islotes puede repetirse diversas veces en el mismo paciente hasta conseguir el beneficio deseado. Los resultados del trasplante de islotes no son tan buenos como los del trasplante combinado de páncreas y riñón, siendo más similares a los que se obtiene con el trasplante únicamente de páncreas sin trasplante asociado de riñón. Aunque alrededor del 80% de los pacientes alcanzan la insulinoindependencia con el trasplante de islotes con el tiempo se observa una reducción en la función de los islotes de forma que a los 5 años un 50% de pacientes recibe nuevamente insulina si bien mayoritariamente con dosis bajas y manteniendo un muy buen control glucémico. A los 20 años del trasplante un 10% de los pacientes mantienen aún la insulinoindependencia y el 50% conserva una cierta función de los islotes trasplantados que se traduce en un mejor y más fácil control de la glucosa con unos bajos requerimientos de insulina (1). Diversos factores limitan en la práctica la realización del trasplante de islotes a un escaso número de pacientes, aun menor que el del trasplante de páncreas. Por una parte, la obtención de islotes a partir del páncreas de donantes es un procedimiento laborioso y especializado que requiere de unas instalaciones específicas para ello y que tan solo unos pocos centros en todo mundo son capaces de llevar a cabo. Por otra parte, y al igual que ocurre con el trasplante de páncreas, la escasez de donantes en comparación con el de posibles receptores con diabetes y los riesgos que supone el recibir un tratamiento inmunosupresor limitan el número de pacientes candidatos a recibir el trasplante. En la actualidad el trasplante de islotes está indicado en pacientes con diabetes tipo 1 adultos que no son capaces de alcanzar niveles de HbA1c cercanos al objetivo deseado debido a episodios repetidos de hipoglucemia grave a pesar de haber recibido una educación diabetológica y un manejo intensivo de la diabetes.
LA ESCASEZ DE DONANTES COMPATIBLES Y LOS RIESGOS DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR LIMITAN EL NÚMERO DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 CANDIDATOS A RECIBIR EL TRASPLANTE DE ISLOTES
Los inicios del trasplante de islotes derivados de células madre: el ensayo Encaptra
Una forma de resolver el problema de la gran desproporción entre el número de pacientes con diabetes que podrían recibir un trasplante y los pocos donantes de órganos es encontrar la forma de obtener islotes a partir de otras fuentes. En este sentido, la generación en el laboratorio de islotes que produzcan insulina derivándolos a partir de células madre de embriones ha avanzado rápidamente en los últimos años.
El primer ensayo clínico con células derivadas de células madre embrionarias se inició en el año 2014 con un dispositivo, Encaptra, que se implantaba subcutáneamente en la espalda de los receptores. Encaptra estaba compuesto de una cápsula que contenía en su interior las células trasplantadas. La cápsula era semipermeable para permitir la entrada de nutrientes necesarios para la supervivencia de las células y la salida de la insulina en caso de que las células llegasen a producirla, pero que impedía la entrada de células inmunitarias responsables del rechazo. Por tanto, los pacientes receptores del trasplante no precisaban tratamiento inmunosupresor. Otra función de la cápsula era evitar la dispersión de las células trasplantadas, cuyo comportamiento no se conocía con seguridad, y así poderlas extraer en caso de necesidad. Las células trasplantadas con Encaptra eran células progenitoras, es decir, aun no suficientemente diferenciadas o maduras como para producir insulina, generadas a partir de células madre embrionarias. Se esperaba que, como se había demostrado previamente en los estudios con animales de experimentación, estas células progenitoras completasen su maduración tras el trasplante y tras unos meses fuesen ya capaces de secretar insulina. El ensayo clínico demostró que el dispositivo era seguro, bien tolerado y protegía a las células trasplantadas del ataque del sistema inmunológico del receptor. Así mismo, se comprobó que algunas de las células progenitoras trasplantadas completaron su diferenciación a células productoras de insulina. Sin embargo, la supervivencia de las células trasplantadas fue pobre, aunque no debido a rechazo inmunológico sino a una reacción a cuerpo extraño contra la capsula que quedó recubierta y aislada lo que impedía la entrada de nutrientes. No se llegó a detectar la presencia de función de las células trasplantadas en ninguno de los 19 pacientes que participaron en el ensayo.
En 2017 se inició un nuevo ensayo, con una modificación de la cápsula que contenía los islotes y que ahora incorporaba unas fenestraciones o “ventanas” para permitir la entrada de vasos sanguíneos a su interior y asegurar así la llegada de sangre y nutrientes a las células trasplantadas. Esta aproximación obligó, sin embargo, a la administración de tratamiento inmunosupresor ya que a través de los vasos sanguíneos se permitía también que las células del sistema inmunológico del receptor pudiesen penetrar en el interior de la cápsula para rechazar y destruir las células trasplantadas. Los resultados de este ensayo mostraron la presencia de insulina en el 63% de los dispositivos extraídos a los 3 y 12 meses del trasplante, la detección de péptido C circulante (indicativo de la producción de insulina) en 6 de los 17 pacientes trasplantados, así como la capacidad de las células trasplantadas para secretar insulina en respuesta a aumentos de la glucosa en sangre. Sin embargo, la producción de insulina por las células trasplantadas fue aún muy baja, entre 10 y 100 veces inferiores a la necesaria para alcanzar una glucosa normal. Además, las células progenitoras dieron lugar en mayor medida a células alfa productoras de glucagón que a células beta productoras de insulina. Finalmente, las fenestraciones permitieron la vascularización y supervivencia de las células trasplantadas, pero también la entrada en la cápsula de diversos tipos de células del receptor que pudieron contribuir a comprometer la supervivencia de las células trasplantadas. El tratamiento inmunosupresor administrado dio lugar a los conocidos y relevantes efectos secundarios adversos. Aún con estas limitaciones, el avance aportado por este ensayo fue importante.
EL ENSAYO ENCAPTRA CON PRECURSORES DE CÉLULAS BETA DERIVADOS DE CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS FUE UN PRIMER AVANCE, PERO LA PRODUCCIÓN DE INSULINA RESULTÓ INSUFICIENTE
El ensayo con Zimislecel
Tras estos dos ensayos clínicos con resultados prometedores, pero aun sin ningún impacto en el control de la diabetes, a finales del año 2021 la empresa biotecnológíca Vertex dio a conocer que el primer paciente con diabetes tipo 1 trasplantado con islotes pancreáticos obtenidos a partir de células madre embrionarias y llevado a cabo en el marco de un nuevo ensayo clínico (VX880-FORWARD) había conseguido suspender el tratamiento con insulina y mantener valores de HbA1c estrictamente normales. En el verano del año 2025 se han hecho públicos los resultados los resultados obtenidos en los primeros 14 pacientes que han completado un año de seguimiento tras el trasplante (2).
El producto que se trasplanta en el ensayo VX880-FORWARD denominado Zimislecel, son islotes pancreáticos obtenidos, al igual que en los ensayos con Encaptra, a partir de células madre embrionarias, pero en este caso no se trata de progenitores sino de células ya diferenciadas y con capacidad para producir insulina desde el momento del trasplante. El procedimiento del trasplante es similar al del trasplante de islotes adultos obtenidos a partir de páncreas de donantes de órganos, es decir, infusión de los islotes en la vena porta e implantación en el hígado. Los islotes no están encapsulados por lo que es preciso tratar a los pacientes con inmunosupresores. Para poder participar en el ensayo, los pacientes con diabetes tipo 1 debían tener una edad entre 18 y 65 años con una duración de la diabetes de como mínimo cinco años, tener una disminución de la percepción de la hipoglucemia y haber presentado como mínimo dos episodios de hipoglucemia grave en el año previo. Los objetivos principales del ensayo, que sigue en curso con una duración prevista de cinco años, son evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento. La eficacia del trasplante se mide en base a conseguir la eliminación de los episodios de hipoglicemia grave entre los días 90 y 365 después de la infusión de Zimislecel junto con una HbA1c inferior a 7% o una reducción de como mínimo un 1% en al menos una visita. Así mismo, y como criterio secundario de eficacia se valora el alcanzar la insulinoindependencia en al menos una visita entre los días 180 y 365 desde la infusión de Zimislecel y alcanzar un nivel de péptido C en sangre (indicativo de secreción de insulina) de al menos 100 pmol tras una comida estándar. Los resultados publicados muestran la evolución de los 14 pacientes (4 mujeres y 8 hombres) que han completado como mínimo un año de seguimiento tras el trasplante. Los dos primeros pacientes recibieron, como estaba planeado, tan solo la mitad de la dosis de Zimislecel y los 12 restantes la dosis completa. La edad media de los doce pacientes era 43 años, con 23 años de evolución de la diabetes. Antes del tratamiento con Zimislecel la hemoglobina glucosilada media era de 7,8% con un tiempo de glucosa en rango del 49,5%. Todos habían presentado entre 2 y 4 episodios de hipoglucemia grave en el año previo a la infusión. Ocho de los pacientes estaban en tratamiento con bomba de infusión de insulina subcutánea, seis con sistema hibrido de asa cerrada. La dosis media diaria de insulina era de 41 unidades. En todos los pacientes los niveles de C-péptido en sangre eran indetectables indicando la ausencia completa de producción de insulina.
En cuanto a la eficacia del tratamiento, en los dos pacientes que recibieron la mitad de dosis de Zimislecel se comprobó la producción de insulina a los tres meses del trasplante e inesperadamente uno de ellos pudo suspender el tratamiento con insulina manteniendo niveles de glucosa normales. Por su relevancia este resultado fue noticia en diversos medios de comunicación internacionales a finales de 2021 se presentó ya en el congreso de la Sociedad Americana de Diabetes (ADA) de 2022. Los resultados publicados ahora muestran que todos los pacientes tratados con la dosis completa de Zimislecel alcanzaron el objetivo planteado de desaparición de los episodios de hipoglucemia grave con una hemoglobina glucosilada inferior a 7% ya a los 4 meses del trasplante y que se mantenía al año. Diez de los doce pacientes suspendieron el tratamiento con insulina y ninguno de ellos tuvo que reiniciarlo. En los dos pacientes restantes la dosis de insulina era un 70% y 36% inferior a la de antes del tratamiento. Como otros indicadores de la normalización del control de la glucosa, todos los pacientes (incluyendo los que aun recibían insulina) tenían un tiempo de glucosa en rango superior al 70% a los 150 días del trasplante y del 93% al año, con un coeficiente de variación de la glucosa de tan solo 20%. La función de los islotes trasplantados determinada en base a los niveles de péptido C en sangre era detectable en todos los pacientes a los 3 meses y aumentó a los seis meses y al año del trasplante, indicando que la supervivencia y función de los islotes se mantenía sin deterioro.
Por lo que respecta al estudio de la seguridad del tratamiento, los efectos adversos más habituales estuvieron relacionados o bien con la propia infusión de los islotes o bien con el tratamiento inmunosupresor, de forma similar a lo descrito en el trasplante de islotes tradicional. Hubo dos muertes, una debido a una meningitis secundaria a una cirugía de senos complicada con una fractura de base de cráneo y que pudo estar favorecida por el tratamiento inmunosupresor, y la otra por demencia en un paciente que ya presentaba deterioro cognitivo previo en posible relación a un traumatismo craneal grave por un accidente de tráfico causado por una hipoglucemia grave. No se han identificado hasta el momento problemas de seguridad relacionados con las células en sí.
La magnitud del avance descrito en este estudio no puede sino ser resaltada: se ha pasado de demostrar, en los estudios realizados con Encaptra publicados hace menos de cuatro años, que se podía conseguir que las células progenitoras trasplantadas derivadas de células madre secretasen insulina, aunque a niveles muy bajos e insuficientes para tener ningún impacto en el control de la diabetes, a lograr alcanzar y mantener valores normales de glucosa sin necesidad de insulina ni otro tratamiento hipoglucemiante, básicamente lo que se podría considerar como curación de la diabetes si bien con la necesidad de tratamiento inmunosupresor. Estos resultados deben ahora ser confirmados con los del resto de pacientes que participan en el estudio y será particularmente importante conocer la evolución en los años siguientes. Tan solo con más tiempo de seguimiento se podrá dar respuesta a la incógnita sobre la capacidad de los islotes trasplantados para sobrevivir y seguir manteniendo una secreción de insulina suficiente que iguale o mejore los resultados del trasplante de islotes adultos procedentes de donantes de órganos. En cuanto a la seguridad, aunque los investigadores consideran que las células trasplantadas están completamente diferenciadas, es decir no quedan células madre ni progenitores con capacidad para dar lugar a otros tipos de células, es fundamental asegurar que esto es así. Existe el riesgo teórico que remanentes de células no diferenciadas puedan dar lugar a tumores, riesgo que tan solo un seguimiento a más largo plazo y de más pacientes podrá descartar.
A la espera de la confirmación de los resultados en cuanto a seguridad y eficacia del tratamiento con Zimislecel quedan aún importantes aspectos técnicos y médicos por resolver antes de poder ofrecer el tratamiento a un número significativo de pacientes. Desde el punto de vista técnico se debe establecer claramente la reproducibilidad en la obtención y características de los islotes y desarrollar la capacidad para producirlos a gran escala. La obtención de islotes a partir de células embrionarias humanas plantea en algunos países y grupos de población dilemas éticos. La posibilidad de generar células madre a partir de células adultas (en lugar de embrionarias) del propio paciente o de otros donantes, lo que se conoce como células pluripotenciales inducidas, que después pueden diferenciarse hacia islotes pancreáticos es una vía de investigación en la que trabajan diversos grupos. Desde el punto de vista médico, la necesidad de administrar tratamiento inmunosupresor es, como ya se ha dicho previamente, uno de los aspectos fundamentales que limitan un uso más general del trasplante en los pacientes con diabetes. Los riesgos asociados a la inmunosupresión, en particular a nivel de infecciones y cáncer, son bien conocidos y para la gran mayoría de pacientes superiores a los de seguir con el tratamiento con insulina. Para evitar el uso de inmunosupresores se han diseñado multitud de sistemas de encapsulación de los islotes para evitar el contacto con las células del sistema inmunológico mediadoras del rechazo. Sin embargo, como se comprobó en el estudio inicial con Encaptra los islotes encapsulados ven limitada su supervivencia y la duración del trasplante es corta. Vertex había iniciado un ensayo clínico en el que los islotes derivados de células madre como los del ensayo VX880-FORWARD se trasplantaban encapsulados a nivel subcutáneo pero que se ha interrumpido por falta de eficacia.
Islotes hipoinmunes: una vía prometedora hacia el trasplante sin inmunosupresión
Una interesante alternativa a los sistemas de encapsulación es la modificación genética de los islotes para que no den lugar a rechazo ni a reaparición del ataque autoinmune, lo que se conoce como “islotes hipoinmunes”. En un estudio publicado pocas semanas después del estudio con Zimislecel, investigadores de Suecia han mostrado la supervivencia de islotes humanos islotes hipoinmunes a las 12 semanas de su trasplante en un paciente con diabetes tipo 1 sin necesidad de administrar tratamiento inmunosupresor (3). El mismo grupo había descrito resultados similares en los estudios previos en ratones y en monos habiendo conseguido evitar no solo el rechazo sino también la reaparición del ataque autoinmune que da lugar a la destrucción de las células beta y la aparición de la diabetes tipo 1 y que podría reproducirse en los islotes trasplantados. Aunque el tiempo de seguimiento tras el trasplante era corto y el número de islotes trasplantados demasiado bajo como para esperar que tuviesen ningún impacto en el control de la glucosa en sangre, el ensayo abre una nueva posibilidad para conseguir eliminar o reducir la necesidad de tratamiento inmunosupresor lo que ampliaría sin duda el número de candidatos a recibir el trasplante. La técnica que se ha usado para generar islotes hipoinmunes a partir de islotes de donantes de órganos puede ser aplicable también a los islotes generados a partir de células madre, con lo que se podría llegar a lograr por una parte generar un número ilimitado de islotes a partir de las células madre y por otra evitar la necesidad de tratamiento inmunosupresor o de encapsulación de los islotes superando así los dos obstáculos principales para un uso más generalizado del trasplante en pacientes con diabetes.
CONCLUSIÓN
El conjunto de las dos investigaciones publicadas este año supone un gran avance en el objetivo de conseguir una curación de la diabetes tipo 1.
Referencias
- Marfil-Garza BA, Imes S, Verhoeff K, et al. Pancreatic islet transplantation in type 1 diabetes. A 20-year experience from a single-centre cohort in Canada. Lancet Diabetes Endocrinol 2022;10:519-532.
- Reichman TW, Markmann JF, Odorico J et al. Stem cell-derived, fully differentiated islets for type 1 diabetes. N Engl J Med 2025;393:858-868.
- Carlsson PO, Hu X, Scholz H, et al. Survival of transplanted allogeneic beta cells with no immunosuppression. N Engl J Med, 2025;393:887-894.
